"Trasplante de islotes pancreáticos"

21/01/2010

¿QUÉ SON LOS ISLOTES DE LANGERHANS?
   Los islotes de Langerhans son grupos de células situadas en el espesor del páncreas y que, en condiciones normales, producen la insulina necesaria para metabolizar la glucosa. En la diabetes tipo 1 (dependiente de insulina) los islotes son destruidos por un proceso autoinmune.

¿SE PUEDE CURAR LA DIABETES?
   En la diabetes tipo 1 falta insulina porque no quedan islotes que puedan producirla. La consecuencia más evidente es la hiperglucemia, pues la glucosa no puede entrar en la mayoría de las células. La administración de insulina buscando normalizar los niveles de glucosa en sangre logra revertir gran parte de los problemas derivados de la diabetes; sin embargo, no es posible un control preciso de la glucemia mediante administración exógena de insulina. Esto provoca un daño crónico en los tejidos del organismo, que se manifiesta a la larga en algunos pacientes en forma de complicaciones, tales como ceguera, fracaso renal o trastornos en el sistema nervioso periférico. Para curar la diabetes sería necesario suplir la función de los islotes, es decir, liberar la cantidad de insulina adecuada en el momento preciso. Esto sólo podría lograrse de 3 modos: a) implantar un dispositivo del tipo el páncreas como órgano completo; y c) trasplantar los islotes de Langer hans aislados. En cuanto a la primera posibilidad, con la tecnología actual parece que no va a ser posible lograr a corto o medio plazo el diseño de un dispositivo portátil que pueda ejercer adecuadamente las funciones de un páncreas artificial, por lo que sólo nos queda el trasplante de islotes como alternativas reales para "curar" la diabetes.

¿EN QUÉ CONSISTE EL PRASPLANTE DE ISLOTES?
   El trasplante de islotes consiste en obtener islotes sanos del páncreas de un donante y trasplantarlos en un paciente diabético, con el fin de que produzcan insulina y curar así su enfermedad.

¿QUÉ VENTAJAS PRESENTA EL TRASPLANTE DE ISLOTES FRENTE AL TRASPLANTE DE PÁNCREAS COMPLETO?
   El trasplante de páncreas total requiere una intervención quirúrgica compleja, con anastomosis de arteria, vena y tubo digestivo. Los islotes, en cambio, al ser de tamaño casi microscópico, se pueden suspender en un medio líquido adecuado y trasplantar mediante inyección a través de una aguja o catéter.
   Por otro lado, en el caso de páncreas completo se trasplanta, además de islotes, tejido pancreático secretor de enzimas digestivas. Dichas enzimas son muy irritantes y, en caso de derramarse al peritoneo ("fístula"), pueden dar lugar a graves complicaciones. Esto no ocurre en el trasplante de islotes, puesto que son separados del tejido productor de enzimas.
   Por último, en caso de rechazo importante o fracaso del injerto de páncreas total se produce una pancreatitis, que puede ser grave y, con frecuencia, obliga a una nueva intervención para extirpar el páncreas trasplantado. En caso de que fracase un trasplante de islotes no se requiere nueva intervención pues las células simplemente se desintegran sin mayores consecuencias, salvo que el paciente vuelve a ser diabético.

¿DESDE CUÁNDO SE LLEVAN A CABO TRASPLANTES DE ISLOTES EN EL MUNDO?
   Aunque se hicieron intentos de trasplante de islotes desde muy antiguo, se puede decir que los intentos serios comenzaron en 1988, cuando el Dr. Camilo Ricordi describió un método de aislamiento de islotes a gran escala, lo que permitió trasplantar un número suficiente de islotes como para hacer teóricamente posible el objetivo de dejar la insulina. El primer caso de insulina-independencia se logró en 1990, en St. Louis, por los doctores David Sharp y Paul Lacy, en un paciente que había recibido trasplante renal previo. Debido al escaso número de trasplantes que se llevan a cabo en cada centro, y con el fin de sumar experiencias, se mantiene un registro internacional de trasplante de islotes al que cada grupo comunica los detalles de los nuevos casos que va trasplantando, así como sus resultados.

¿CUÁL ES LA EXPERIENCIA EN NUESTRO PAÍS?
   La experiencia clínica en España comenzó en 1992 y se limita a nuestro grupo del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, que ha llevado a cabo ocho trasplantes desde entonces. En todos los casos se ha tratado de pacientes con diabetes tipo 1 trasplantados de riñón y se ha utilizado, por tanto, la inmunosupresión clásica. A pesar de ello, se ha logrado función parcial de los islotes en cinco pacientes, con normalización de la hemoglobina glicosilada (parámetro que determina lo adecuado del control de la glucemia), aunque sin conseguir independencia de la insulina.
   En el año 2003, el Instituto Carlos III ha aprobado la financiación para una Red Temática de Investigación en trasplante de islotes, que agrupa varios centros españoles y que coordina el Dr. Bernat Soria. Su objetivo es llevar a cabo una nueva seria de trasplantes clínicos de islotes aplicando el protocolo de Edmonton.

¿QUÉ TIPO DE DONANTE SE UTILIZA PARA LA OBTENCIÓN DE ISLOTES?
   Se utilizan donantes similares a los que se utilizan para otros órganos. Se trata de cadáveres en muerte cerebral o en parada cardiocirculatoria que cumplen una serie de requisitos, entre los que se encuentran el no sufrir enfermedad contagiosa alguna y no haber expresado en vida su negativa a donar los órganos para trasplante. No existe posibilidad de utilizar donantes vivos para obtener islotes.

¿CÓMO SE PURIFICAN LOS ISLOTES?
   El páncreas donante es sometido a una digestión enzimática utilizando una mezcla de enzimas llamada colagenasa, que destruye el tejido conjuntivo que los rodea. Conforme son liberados, los islotes son lavados y colocados en un medio de cultivo con nutrientes y oxigeno. Posteriormente se purifican mediante diversas técnicas y finalmente se preparan para el trasplante suspendiéndolos en una solución especial que los mantiene vivos durante su transporte e implante.
   En caso de que no vayan a ser implantados de inmediato, los islotes se pueden congelar a temperaturas muy bajas y permanecer, así, viables durante varios años hasta que se encuentre un receptor adecuado. Dicha técnica se denomina criopreservación, y permite, entre otras cosas, el desarrollar "bancos" de islotes y el que éstos puedan ser transportados entre centros distantes.

¿DÓNDE SE TRASPLANTAN LOS ISLOTES?
   Actualmente se utiliza el hígado como lugar de elección para implantar los islotes. Los islotes se inyectan en una vena del hígado llamada vena porta. La vena porta se localiza mediante métodos radiológicos y se punciona mediante una aguja fina que atraviesa la pared abdominal y el tejido hepático. Una vez dentro, se inyectan los islotes, que son arrastrados por la corriente sanguínea hasta que se alojan en las ramificaciones más finas de dicha vena en la periferia del higado.

¿SE REQUIERE ANESTESIA PARA EL TRASPLANTE DE ISLOTES?
   No se requiere anestesia general. Se anestesia localmente el lugar de la punción cutánea y se suele administrar además un sedante.

¿QUÉ COMPLICACIONES TIENE EL TRASPLANTE DE ISLOTES?
   La técnica en si es relativamente inocua, aunque en raros casos puede haber complicaciones. Las principales son:
   a) Contaminación bacteriana de los islotes. El medio de cultivo de los islotes es rico en nutrientes y, en caso de contaminación, pueden desarrollarse con rapidez en el mismo bacterias u hongos patógenos. El problema es que los islotes no se pueden esterilizar, pues los métodos habituales para destruir gérmenes los destruiría también a ellos. Lo que se hace es añadir al medio mezclas de antibióticos y antifúngicos, que evitan la contaminación sin dañar los islotes.
   b) Hemorragia a través del orificio de punción en el hígado. En raras ocasiones, sobre todo en pacientes con problemas de la coagulación, puede sangrar el orificio de punción en el hígado, dando lugar a un hematoma o una hemorragia intraperitoneal. Para evitarlo, conforme se retira la aguja tras el trasplante, se inyecta a través de la misma una sustancia sellante que tapona todo su trayecto. En cualquier caso, no suele ser una complicación grave, pues el paciente se mantiene unas horas bajo vigilancia y, en caso de duda, se lleva a cabo una ecografía que nos da el diagnóstico.

¿SE REQUIERE INMUNOSUPRESIÓN TRAS EL TRASPLANTE DE ISLOTES?
   Como ocurre con cualquier otro trasplante de tejido vivo, tras el trasplante de islotes se requiere inmunosupresión de por vida. Afortunadamente, en el trasplante de islotes se utilizan en la actualidad protocolos de inmunosupresión que prácticamente carecen de las complicaciones y los efectos indeseables de la inmunosupresión clásica.

¿EN QUÉ CONSISTE EL RECHAZO DE LOS ISLOTES?
En el trasplante de islotes existen dos tipos de "rechazo". El primero se denomina fracaso primario, y se manifiesta porque los islotes sólo funcionan durante unas horas o nunca llegan a hacerlo. Las causas pueden ser varias, aunque influyen decisivamente, tanto la "calidad" (edad del donante, estado de preservación, viabilidad, etc.) del páncreas y de los islotes, como una respuesta inicial del organismo ante las células trasplantadas, que son interpretadas como un "cuerpo extraño" e inducen una reacción inflamatoria a su alrededor.
   El segundo tipo de rechazo es el clásico rechazo inmunológico, y está mediado por unas células denominadas linfocitos T, que son capaces de diferenciar lo "propio" de lo "ajeno" y de de generar una respuesta inflamatoria destructiva contra todo lo "ajeno". Los fármacos inmunosupresores tienen capacidad para inhibir a los linfocitos, permitiendo un cierto estado de "tolerancia" ante el injerto.

¿QUÉ COMPLICACIONES TIENE LA INMUNOSUPRESIÓN?
El principal problema de los inmunosupresores en general es que, al inhibir las células del sistema inmune, facilitan la aparición de infecciones. Las infecciones son principalmente causadas por virus y por hongos, pues la defensa contra las bacterias se basa principalmente en otras células denominadas linfocitos B y leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, que son afectadas en mucho menor grado por el tratamiento.
   Se dice que la inmunosupresión es tanto más "selectiva" cuanto más eficaz es preservando la función de otras células defensivas que no sean los linfocitos T que rechazan el injerto. Cuando más selectiva sea, menos infecciones habrá.
   Una de las funciones del sistema inmune es "vigilar" las posibles mutaciones celulares y destruir las células mutantes (las reconoce como "ajenas") antes de que puedan dar lugar a tumores. La inmunosupresión aumenta por ello la incidencia a largo plazo de ciertos tumores, sobre todo de piel y sistema linfoide. Es por ello también que a los trasplantados se les recomienda que tomen el sol con precaución.
   Otras complicaciones de la inmunosupresión dependen de los fármacos específicos que se utilicen. Los protocolos clásicos de inmunosupresión utilizaban ciclosporina, azatioprina y préd nisona. La ciclosporina y azatioprina inhiben a los linfocitos T, mientras que la prednisona es un corticoide con potente efecto antiinflamatorio, mucho menos específico que las anteriores. Los efectos adversos de la ciclosporina incluyen hipertricosis (exceso de vello), hipertensión y toxicidades hepática y renal. La azatioprina inhibe la médula ósea y puede dar lugar a anemia. La prednisona produce obesidad, osteoporosis, úlcera gástrica e hipertensión.
   Estos efectos adversos de la inmunosupresión clásica ocasionaron que el trasplante de islotes se reservara para aquellos pacientes que tenían afectación renal por la diabetes y que ya necesitaban un trasplante de riñón. La inmunosupresión del trasplante de riñón se "aprovechaba" para proteger también los islotes. El trasplantar los islotes sin trasplante de riñón no parecía justificado, pues las complicaciones de la inmunosupresión igualaban a las complicaciones de la diabetes, y se hablaba de que no parecía ético "sustituir la insulina por la ciclosporina".
   Por fortuna, el panorama ha cambiado recientemente de modo radical. Actualmente se está utilizando por casi todos los grupos un protocolo inmunosupresor, el llamado "protocolo de Edmonton", mucho más seguro y que, por tanto, justifica el trasplante de islotes en pacientes con diabetes inestable, aunque no necesiten trasplante de riñón.

¿EN QUÉ CONSISTE EL PROTOCOLO DE EDMONTON?
   En el año 2000, los doctores James Shapiro y Jonathan Lakey, de la Universidad de Alberta (Edmonton, Canada), publicaron una serie de siete pacientes en los que se llevó a cabo trasplante de islotes solitario (sin riñón). En todos los casos se obtuvo insulino independencia durante al menos un año tras el trasplante.    Los autores atribuyeron el éxito al protocolo de inmunosupresión utilizado, que estaba exento de corticoides y basado en el sirolimus (Rapamicina), un nuevo inmunosupresor de gran potencia, al que se asociaban tacrólimus y daclizumab (un anticuerpo monoclonal dirigido frente a un receptor de superficie de los linfocitos). Desde entonces, dicho protocolo ha sido adoptado por cada vez más grupos que realizan trasplante de islotes, confirmándose su eficacia y seguridad.

¿CÓMO SE MIDE LA FUNCIÓN DE LOS ISLOTES TRASPLANTADOS?
   Si un paciente con diabetes dependiente de insulina se trasplanta y deja de necesitar administrarse dicha hormona para obtener buen control metabólico, entonces está claro que existe una buena función de los islotes trasplantados. A veces, los islotes funcionan, pero no lo suficiente para dejar la insulina, aunque permiten reducir las necesidades de la misma y evitan los altibajos de la glucemia entre comidas. Para evaluar la función de los islotes en estos casos se mide en el plasma una proteína llamada péptido C, que es liberada a la sangre por los islotes de modo simultáneo con la insulina. Un paciente con diabetes tipo 1, aunque se administre insulina, seguirá teniendo unas cifras de péptido C cercanas a cero a no ser que tenga islotes funcionantes. También es útil medir los niveles de hemoglobina glicosilada, una variante de la hemoglobina que se produce a consecuencia de la hiperglucemia. Al requerir un cierto tiempo su formación, permite hacernos una idea del control metabólico global durante las últimas semanas.

¿QUÉ RESULTADOS SE ESTÁN OBTENIENDO ACTUALMENTE EN EL TRASPLANTE DE ISLOTES?
   El centro con más experiencia es la Universidad de Alberta. En agosto del 2002 se habían trasplantado 31 pacientes utilizando, tanto el protocolo inmunosupresor "de Edmonton", como una modificación ulterior del mismo. Los islotes funcionaban, en mayor o menor grado, en el 90% de los pacientes. En el 70% la función era la suficiente para permanecer independientes de la insulina a los 2 años del trasplante.

¿QUÉ COMPLICACIONES TIENE EL PROTOCOLO DE EDMONTON?
   La complicación más frecuente es la aparición de úlceras bucales, debidas al sirolimus. También se ha observado aumento de lípidos en sangre (dislipemia) y toxicidad renal. La dislipemia se controla bien con fármacos del grupo de las estatinas, mientras que la toxicidad renal es reversible y mejora al bajar la dosis de inmunosupresión.

¿CUÁNDO ESTARÁ DISPONIBLE EN ESPAÑA EL TRASPLANTE CLÍNICO DE ISLOTES PARA PACIENTES SIN TRASPLANTE RENAL?
   El proyecto de Redes Temáticas de Investigación al que se hizo alusión previamente, tiene concedida una financiación para tres años y su objetivo final es hacer trasplante clínico de islotes pancreáticos en una serie de pacientes con diabetes inestable siguiendo el protocolo de Edmonton. Se prevé que, en una primera fase, los criterios de inclusión serán algo más exigentes, por lo que no estará disponible para la gran mayoría de los diabéticos hasta más tarde, una vez se hayan comprobado buenos resultados en el primer grupo de pacientes.

¿QUÉ REQUISITOS HAY QUE CUMPLIR PARA SER INCLUIDO EN LISTA DE ESPERA PARA TRASPLANTE DE ISLOTES?
   En los países de nuestro entorno se suelen exigir una serie de requisitos que, aunque pueden variar con el tiempo y el mayor grado de experiencia, son los siguientes: que la diabetes sea del tipo 1, que la edad esté entre 18 y 65 años y que, a pesar de llevar un régimen dietético adecuado, el tratamiento con insulina no logre un buen control de la glucemia, o bien se aprecien signos de complicaciones de la diabetes con evolución rápida a pesar de un buen control metabólico.
   Además de lo anterior, se suelen descartar los pacientes que tengan enfermedad renal que aún no requiera trasplante (el tratamiento inmunosupresor puede acelerar el daño renal), que presenten resistencia a la insulina o que hayan sufrido frecuentes episodios de hiperglucemia/cetoacidosis diabética.

¿ DEBE SER INDEPENDENCIA DE INSULINA EL PRINCIPAL OBJETIVO DEL TRASPLANTE DE ISLOTES?
   Por supuesto. La independencia de insulina supone en la práctica la "curación" de la diabetes. No obstante, aunque no se logre la independencia total de la insulina, un grado parcial de función de los islotes sería beneficioso al reducir las necesidades de insulina, mejorar el control de la glucemia y evitar o retrasar la aparición de las complicaciones.

¿CÓMO PUEDE CONTRIBUIR LA INVESTIGACIÓN EN CÉLULAS MADRE AL TRASPLANTE DE ISLOTES?
   Las células madre son células de tipo embrionario que conservan la capacidad para especializarse en cualquier tipo de célula adulta, incluyendo las de los islotes. La principal ventaja de estas células es que conservan, asimismo, una gran capacidad de multiplicación, con lo cual teóricamente podrían obtenerse gran número de islotes a partir de cada célula. Dado que un posible problema futuro en el trasplante de islotes será el escaso número de donantes en relación al número de diabéticos, se hace necesario seguir investigando, tanto en células madre, como en xenotrasplantes, para buscar alternativas a este problema.

¿CUÁL ES EL ESTADO ACTUAL DEL XENOTRASPLANTE DE ISLOTES?
   El trasplante de islotes entre animales de especies diferentes (xenotrasplante) es aún una técnica experimental y no se ha llevado a la práctica en humanos; en primer lugar, porque el rechazo inmune es más violento cuanto más diferentes son el donante y el receptor, y en segundo lugar, por el temor a posible transmisión de enfermedades animales a nuestra especie. El xenotrasplante tendría la gran ventaja potencial de ofrecer disponibilidad ilimitada de islotes, así como la posibilidad de manipular genéticamente los animales para que no sean reconocidos como extraños por el sistema inmune humano. El animal con más posibilidades futuras a este respecto es el cerdo, existiendo ya cerdos transgénicos cuyas células expresan características similares a las humanas y serían toleradas por el sistema inmune.

¿QUÉ POSIBILIDADES HAY DE AUMENTAR EL NÚMERO DE DONANTES DE ISLOTES A CORTO PLAZO?
   Con el fin de aprovechar al máximo el número de donantes de islotes, se está recurriendo a utilizar páncreas de donantes que antes se desechaban por edad avanzada u otras circunstancias negativas. A estos donantes se les denomina subóptimos o marginales, y se ha comprobado que de ellos se pueden obtener órganos con buena viabilidad. Los más utilizados son los donantes en parada cardíaca, es decir, los que no sólo tienen muerte cerebral, sino que además tienen el corazón ya parado (por ejemplo, los casos de muerte súbita extrahospitalaria). En el Hospital Clínico San Carlos tenemos una dilatada experiencia con este tipo de donantes, y ya hemos utilizado para trasplante islotes procedentes de los mismos, observando que funcionan de modo similar a los procedentes de donantes en muerte cerebral.

¿SUPONE EL TRASPLANTE DE ISLOTES EL REMEDIO DEFINITIVO PARA LA DIABETES?
   Es demasiado pronto para decirlo. El remedio definitivo para la diabetes debería ser asequible y útil para todos los diabéticos, tener un porcentaje de éxitos cercano al 100% y no requerir inmunosupresión a largo plazo, o al menos que se utilizaran fármacos exentos por completo de efectos secundarios.
   Lo que está claro es que el trasplante de islotes ha avanzado mucho en los últimos años y se acerca progresivamente a dicho ideal.

Revista Diabetes Nº 1/03 - Nº 2/03

Sociedad Española de Diabetes